A história se passa em 1984, e o jogador assume o papel de Big Boss, um soldado lendário que acorda de um coma de nove anos após os eventos do jogo anterior, Metal Gear Solid V: Ground Zeroes. O jogo segue a jornada de Big Boss em sua busca por vingança contra aqueles que o traíram e destruíram sua antiga organização militar.
O jogo é ambientado em um mundo aberto e permite que os jogadores escolham seu próprio caminho para completar as missões, com várias opções táticas e uma variedade de armas e equipamentos disponíveis para uso. O jogo também apresenta um sistema de gerenciamento de base, onde o jogador pode recrutar novos membros para sua equipe e desenvolver novas tecnologias e armamentos.
A jogabilidade é altamente elogiada por sua profundidade e flexibilidade, com inúmeras opções para completar cada missão e vários finais diferentes, dependendo das escolhas do jogador ao longo do jogo. A história também é considerada uma das mais envolventes e emocionantes da série Metal Gear Solid, com vários momentos de reviravolta e revelações surpreendentes.